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病毒样颗粒的特点及其技术在疫苗研发中的应用

作者:猪苗技术部 刘红强浏览次数: 日期:2017-12-27 09:17:18

 

 

1981年,默克公司研制出乙型肝炎类病毒样颗粒疫苗;

1986 年,默克公司利用酵母表达系统研发成功世界上第一个基因工程类病毒样颗粒疫苗RECOMBIVAXHB;

2006年,默克公司用啤酒酵母表达系统研制成功类病毒样颗粒人乳头瘤病毒(HPV)疫苗Gardasil并通过美国FDA批准,成为了世界上第一个肿瘤疫苗;

2007年和2009,葛兰素史克(GSK)公司通过昆虫杆状病毒表达系统研发了与Gardasil相似对称性和颗粒大小的HPV类病毒样颗粒疫苗Cervarix,先后在欧盟和美国上市,用于预防由HPV-16和-18型引起的子宫颈癌病变

2010年5月Novavax公司公布了一个三联季节性感VLPs疫苗的临床试验;

2011年,由夏宁邵课题组利用大肠杆菌表达系统研发的HEV类病毒样颗粒疫苗“益可宁”通过中国SFDA批准,成为了世界上第一个预防HEV感染的疫苗

……

在过去的三十年中,病毒样颗粒技术应用逐渐广泛,尤其在疫苗领域。事实上,一些基于病毒样颗粒的疫苗已经用于商业化生产,或者已进入临床研究的不同阶段。三种基于VLP的人用疫苗已经被正式批准用于预防乙型肝炎病毒[15]、人类乳头状瘤病毒[16]和戊型肝炎病毒,另外,基于VLP的动物病毒也在不断开发和被批准,如猪细小病毒VLP疫苗、口蹄疫VLP疫苗以及猪圆环病毒VLP疫苗等。

 

什么是病毒样颗粒?

病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs)是由病毒单一或多个结构蛋白自行装配而成的高度结构化蛋白质颗粒,直径大小介于20~150 nm,保持了病毒抗原蛋白的天然构象,因而具备激发宿主先天和适应性免疫反应功能。在形态上,VLPs 类似未成熟的病毒粒子,但是由于缺乏调节蛋白和感染性核酸,无复制和感染能力。通俗的讲,类病毒样颗粒就是去除病毒遗传物质之后将重要结构蛋白重新进行装配,结构上仍然具有原病毒特征,但其相对于病毒来说无繁殖能力(也就是无致病力),但仍能使动物机体产生针对该病毒的免疫应答,从而产生抗体使机体对该病毒的侵蚀具有很好的防御能力。

 

病毒样颗粒有哪些特点?

病毒样颗粒造成的免疫刺激主要包含:第一,由于多价的结构,通过toll样受体和模式识别受体途径刺激先天免疫;第二,诱导机体产生较强的体液免疫;第三,通过MHC I和MHC II类交叉提呈方式增强抗原提呈细胞摄取、加工、提呈。此外,病毒样颗粒还具有纳米材料的如下特征:比表面积大;可表面吸附具有反应基团的氨基酸(如赖氨酸、谷氨基酸等);规则的空间结构;以及良好的生物相容性。基于上述特点制备的病毒样颗粒疫苗是亚单位疫苗中具有强免疫原性的一类。

 

 

 

病毒样颗粒技术在疫苗研究方面的应用回顾

 

    

  1、乙型肝炎病毒VLP疫苗

1981年,默克公司推出了第一个血源性HBV疫苗HEPTAVAX-B,其乙型肝炎表面抗原(HBsAg)来自于感染者的血浆,研制过程经历了严格的纯化和灭活等工艺,疫苗具有良好的安全性和免疫原性。该疫苗抗原具有八面体对称结构,颗粒直径约为22nm。1986 年,该公司研发了世界上第一个基因工程疫苗RECOMBIVAXHB,它来源于酿酒酵母系统表达的HBsAg,具有与HEPTAVAX-B 疫苗抗原相似的正八面体对称结构,颗粒直径也为22nm左右。接种该疫苗后,90%的人体内产生了针对HBV的特异抗体; 慢性感染的母亲,其新生儿接种单次剂量的该疫苗后,再接种3次,其有效率能达到94%。

2、人乳头瘤病毒VLP疫苗

2006年,默克公司用啤酒酵母表达系统研制的类病毒颗粒人乳头瘤病毒(HPV)疫苗Gardasil并通过美国FDA批准,成为了世界上第一个肿瘤疫苗,用于预防由HPV-6、-11、-16和-18型感染引起的宫颈癌、生殖道癌前病变和生殖器疣。2007年和2009,葛兰素史克(GSK)公司通过昆虫杆状病毒表达系统研发了另一种具有与Gardasil相似的对称性和颗粒大小的HPV疫苗Cervarix,先后于欧盟和美国上市,用于预防由HPV-16和-18型引起的子宫颈癌病变。

3、戊肝病毒VLP疫苗

2011年,由夏宁邵课题组以大肠杆菌为表达系统研发的类病毒颗粒HEV疫苗“益可宁”通过中国SFDA批准,成为了世界上第一个预防HEV感染的疫苗,具有良好的免疫原性和抗原性。

4、流感病毒VLP疫苗

2010年5月Novavax公司公布了一个三联季节性感VLPs疫苗(H1N1A/Brisbane/59/2007,H3N2 A/Brisbane/10/2007,B/Florida/04/2006)的临床试验结果:和一定剂量的灭活病毒疫苗相比较,该疫苗在免疫21天后即可刺激机体产生强烈的抑制红细胞凝集和抑制NA的功能性抗体。并且对于60岁以上的人群具有较好的耐受性和免疫原性,也很安全。

Novavax公司和墨西哥Avimex实验室合作对Novavax's2009 A/H1N1 VLPs疫苗进行了两个阶段的试验。第一阶段是通过对1000名18~64岁健康志愿者分别接种5μg和15μg或5μg和45μg剂量的Novavax's2009 A/H1N1 V LPs或安慰剂。结果显示,此疫苗能不依赖其接种剂量刺激机体产生强的免疫保护作用,并且和安慰剂对照组一样,除了在接种部位有些轻微的反应外,没有出现系统性的副反应。对于较宽泛的年龄组,单次15μg的注射剂量被证实是最有效和安全的。第二阶段安全性评估试验主要是对2525名受试者单次注射15μg无佐剂Novavax's2009 A/H1N1 V LPs,另外1025名为安慰剂对照组,结果也证明了其理想的安全性和免疫原性。这为进一步研制季节性和流行性感冒候选疫苗提供了支持。

5、猪细小病毒VLP疫苗

猪细小病毒(PPV)是引起母猪繁殖障碍的主要病原之一,PPV感染主要引起胚胎和胎儿死亡、重吸收、流产、木乃伊胎等,但母猪不表现明显的症状。PPV基因组编码3种结构蛋白:VP1、VP2和VP3。其中VP2是构成病毒粒子的主要衣壳蛋白,也是中和抗体作用的主要靶蛋白。Martine等利用杆状病毒-昆虫细胞表达系统成功表达PPV VP2并装配成VLPs,其形态与天然衣壳非常相似,能够引发辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)产生强烈的免疫应答,用其免疫母猪能够使母猪抵御强毒的攻击。

6、口蹄疫VLP疫苗

董艳美等选择了口蹄疫病毒(FMDV)O/HLJOC12/03 毒株的VP1蛋白上关键的抗原决定簇第141~160位氨基酸对应的核苷酸序列,利用重叠延伸PCR(SOE-PCR)插入到MS2噬菌体的外壳蛋白基因的特定位点,经过大肠杆菌诱导表达出O/HLJOC12/03 FMDV的抗原决定簇多肽表达展示在MS2表面的VLPs。体外和体内的免疫学试验都证实,该VLPs蛋白可以很好地诱导被免疫的小鼠产生特异的抗体,且具有很好的免疫原性。潘群兴等利用杆状病毒表达载体系统表达了O型FMDV VP1中T细胞表位肽嵌合的PPV VP2病毒样颗粒[rPPV:VLP(FMDV)],该嵌合FMDV T抗原表位PPV VP2表达蛋白构成的细小病毒样颗粒,动物表明嵌合VLPs具有良好的免疫原性,这为在猪体进行该VLPs的免疫研究以及不需要佐剂的颗粒化疫苗的研制提供了试验依据,也为PPV、FMDV二联基因工程疫苗的研究奠定了基础。

总之,VLPs疫苗作为一种新型的基因工程疫苗,其具有强大的免疫优势:表面结构规则,大小合适,不含核酸,不能自主复制,不具有传染性,易于被免疫系统识别并产生很好的免疫效果;在血清中的半衰期较长;质量稳定、安全可靠等等。这为以后基因工程疫苗研究提出很好的方向。

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